近日，恒瑞源正創新藥多抗原自體免疫細胞注射液（MASCT-I）聯合阿帕替尼（艾坦®）和卡瑞利珠單抗（艾瑞卡®）治療晚期骨、軟組織肉瘤的I期研究結果發表于《BMC Medicine》（IF：9.3）[1]，該研究由上海市第六人民醫院發起，主要研究者為姚陽、胡海燕教授。研究結果顯示，MASCT-I聯合阿帕替尼和卡瑞利珠單抗治療不可切除的復發或轉移性骨、軟組織肉瘤患者具有可接受的安全性和有前景的治療療效。
研究背景
肉瘤是間葉組織來源的一類具有很強侵襲性和鮮明異質性的實體惡性腫瘤，根據發生部位不同，可以被分為軟組織肉瘤（soft tissue sarcoma，STS，>50種亞型）和骨肉瘤[2]。盡管其起源、組織學和遺傳標志物不同，但其預后都較差。近年來，肉瘤的分子特征研究和治療方面取得了不少進展，然而姑息性化療對其療效欠佳，一旦化療失敗，患者生存期一般不超過一年[3]。
MASCT-I是由恒瑞源正研發的具有自主知識產權的1類治療用生物制品（細胞治療產品）。其活性成份包括負載多種腫瘤相關抗原的成熟自體樹突狀細胞（簡稱“DC細胞”）和上述DC細胞活化擴增的自體效應T淋巴細胞（簡稱“T細胞”）。
恒瑞醫藥的注射用卡瑞利珠單抗為免疫檢查點抑制劑，已于2019年5月29日經國家藥品監督管理局批準上市。甲磺酸阿帕替尼片是恒瑞醫藥的小分子抗血管生成靶向藥物，高度選擇性競爭細胞內VEGFR-2的ATP結合位點，阻斷下游信號轉導，抑制腫瘤組織新血管生成。2014年12月獲得國家食品藥品監管局批準上市。2023年1月，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼（“雙艾”） 肝癌一線治療適應癥美國申報上市獲FDA受理，該研究主論文全文在線發表于國際頂級醫學期刊《柳葉刀》（The Lancet，IF：168.9）主刊上。
雙艾聯合療法在晚期骨肉瘤患者中也做了探索。一項開放標簽、單臂的II期臨床試驗研究評估了甲磺酸阿帕替尼聯合卡瑞利珠單抗治療化療難治性晚期骨肉瘤患者安全性和有效性。研究結果表明，兩藥聯合治療相比阿帕替尼單藥PFS延長，安全性可管理[4]。
本研究探索MASCT-I與甲磺酸阿帕替尼片和/或注射用卡瑞利珠單抗聯用對晚期復發或轉移的骨、軟組織肉瘤的療效，并同時觀察免疫響應和安全性。
研究設計
本研究是一項單中心、部分隨機、開放的臨床研究，主要入組標準：經組織學或細胞學證實不可切除的復發或轉移的晚期骨、軟組織肉瘤患者。一線或多線治療后出現影像學評估進展（RECIST1.1）者。排除既往1年內曾接受過MASCT或其它的細胞免疫治療患者。
納入本研究的受試者，接受MASCT-I（給藥方式Ⅰ或Ⅱ） 注射用卡瑞利珠單抗 250 mg/375 mg甲磺酸阿帕替尼片聯用治療。主要終點是評估試驗期間所有不良事件和嚴重不良事件。次要終點包括客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、無疾病進展（PFS）、總生存（OS）和免疫應答。
研究結果
從2019年10月30日到2021年8月12日期間，共有20例患者入組。其中1例中途退出，19例受試者隨機進入MASCT-I給藥方式Ⅰ組（n=9）和MASCT-I給藥方式Ⅱ組（n=10）。截止2022年4月14日，中位隨訪時間為10.3個月（3.8–26.7）。
19例患者中，11例（57.9%）發生3級或4級治療相關不良事件。無治療相關死亡事件發生。給藥方式Ⅱ組與給藥方式Ⅰ組相比，具有相似的ORR（30.0% vs 33.3%）, 但DCR更高（90.0% vs 44.4%），以及更長的PFS（7.7月 vs 4.0月）。13例軟組織肉瘤患者，ORR為30.8%，DCR 為76.9%，中位PFS為12.9月；6例骨肉瘤，ORR為33.3%，DCR為50.0%，中位PFS為5.7月。
圖1 MASCT-I給藥方式Ⅰ組和給藥方式Ⅱ組最佳反應
圖2骨、軟組織肉瘤患者PFS
研究結論
MASCT-I聯合阿帕替尼和卡瑞利珠單抗治療不可切除的復發或轉移性骨、軟組織肉瘤患者具有可接受的安全性和有前景的治療療效，為晚期骨、軟組織肉瘤患者帶來新的治療選擇。
參考文獻
[1] Yan Zhou, Mei Li, Bing Zhang, et al. A pilot study of multi-antigen stimulated cell therapy-I plus camrelizumab and apatinib in patients with advanced bone and soft-tissue sarcomas.
[2] WHO Classification of Tumours Editorial Board. Soft Tissue and Bone Tumours:WHO Classification of Tumours[M]. 5th ed. Lyon: International Agency for Research on Cancer Publications, 2020
[3] BlayJY, van GlabbekeM, VerweijJ, et al. Advanced soft-tissue sarcoma: a disease that is potentially curable for a subset of patients treated with chemotherapy.
[4] Lu Xie, Jie Xu, Xin Sun, et al. Apatinib plus camrelizumab (anti-PD1 therapy, SHR-1210) for advanced osteosarcoma (APFAO) progressing after chemotherapy: a single-arm, open-label, phase 2 trial.
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關于MASCT-I
MASCT-I是由恒瑞源正研發的具有自主知識產權的1類治療用生物制品（細胞治療產品），其活性成份包括負載多種腫瘤相關抗原的成熟自體樹突狀細胞（簡稱“DC細胞”）和上述DC細胞活化擴增的自體效應T淋巴細胞（簡稱“T細胞”）。在臨床使用中通過二者序貫治療清除腫瘤。其中，DC細胞來源于腫瘤患者外周血分離的單核細胞，在體外加載了多種腫瘤相關抗原后，將抗原表位肽通過MHC I/II類分子呈遞到DC細胞表面。這些多抗原負載的DC細胞經皮下注射后，在患者淋巴組織中將抗原表位遞呈給體內的CD8 和CD4 T細胞，使其活化為具有抗腫瘤作用的效應T細胞，進而通過細胞毒作用清除腫瘤。此外，一部分多抗原負載的DC細胞還與患者外周血單個核細胞（PBMCs）進一步共培養，活化擴增PBMCs中的腫瘤特異性T細胞，從而在體外獲得大量具有抗腫瘤作用的效應T細胞。這部分效應T細胞靜脈回輸至患者體內，通過血循環進入腫瘤組織，從而進一步發揮腫瘤殺傷作用。
關于恒瑞源正
恒瑞源正（上海）生物科技有限公司（以下簡稱“恒瑞源正”或“公司”）由江蘇恒瑞醫藥集團及深圳源正細胞醫療技術有限公司于2015年在上海創立，是一家國內前列、國際同步專注實體瘤細胞治療的生物科技企業。
公司針對晚期實體瘤患者開發了MASCT、TCR-T、TCR大分子等多個產品管線，其中MASCT管線為全球首個獲臨床批準的針對實體瘤的多靶點自體細胞治療產品，已進入臨床二期；TCR-T管線通過公司自主研發的ReGET平臺積累了大量基于亞洲人群HLA分型的TCR數據，解決了TCR產品總是基于歐美人群HLA分型的“卡脖子”問題，治療宮頸癌的TCR-T細胞治療產品HRYZ-T101已經獲得臨床批件；公司在抗原設計、負載、篩選及預測方面擁有多項核心專利，有望在晚期實體瘤治療領域實現重大突破。
“恒心致志，瑞頤人生；源自創新，正興偉業”是公司一致秉持的理念；百舸爭流，奮楫者先，恒瑞源正有志于成為實體瘤免疫細胞治療藥物技術的領軍者，勇于創新，開拓進取，不斷實現企業發展的新跨越和新突破。
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